El 8 de enero de 1952 la Oficina de Patentes de Estados Unidos concedió la patente US 2.581.850, titulada Adrenochrome compositions. No tiene dibujos. La solicitud se presentó el 10 de agosto de 1948 con el número de serie 43.538 y se clasificó, en el sistema entonces vigente, en la clase 167-65 (composiciones medicinales).
Documento oficial: https://patents.google.com/patent/US2581850A/
Titulares e invención
Inventores: Desider Fleischhacker, de Nueva York, y Norman Barsel, de Laurelton (Nueva York).
Cesionario: International Hormones, Inc., Brooklyn (Nueva York), corporación del Estado de Nueva York.
La invención no cubre el adrenocromo libre como sustancia nueva, ni un método original de oxidar adrenalina. Cubre composiciones hemostáticas formadas por dos derivados estables del adrenocromo —la monosemicarbazona y la mono-oxima— combinados con salicilato de sodio como agente solubilizante, en una proporción mínima de 25:1 en peso, de modo que puedan formularse soluciones acuosas concentradas aptas para uso medicinal oral o parenteral.
El compuesto de partida
El texto abre con una definición química breve. El adrenocromo es el producto de oxidación de la adrenalina (epinefrina). Puede prepararse oxidando adrenalina en presencia de catecol-oxidasa, o bien por oxidación con óxido de plata.
Esa descripción coincide con el estado de la química de los años treinta y cuarenta. En 1937, D. E. Green y D. Richter aislaron el producto rojo-violeta de la oxidación enzimática de la adrenalina y le dieron el nombre de adrenocromo; el sufijo -chrome alude al color, no al cromo. La fórmula molecular es C9H9NO3\mathrm{C_9H_9NO_3}. El sólido es de color violeta intenso; en solución tiende a ser rosa. Es un aminochrome: una o-quinona indolínica derivada de una catecolamina.
El propio documento subraya el obstáculo práctico: el adrenocromo es muy inestable. Por eso los inventores no trabajan con la quinona libre, sino con dos derivados de carbonilo.
Los dos derivados estables
La monosemicarbazona y la mono-oxima se obtienen, según la memoria, tratando adrenocromo en solución acuosa o hidroalcohólica diluida:
- con clorhidrato de semicarbazida en presencia de acetato de sodio (monosemicarbazona);
- con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio (mono-oxima).
Ambos sólidos y sus soluciones acuosas son estables. Las soluciones pueden llevarse a ebullición sin descomposición apreciable. El problema residual es la solubilidad: a 20∘C20^\circ\mathrm{C} disuelven apenas un 0,05 %0{,}05\,\% en agua. Solo se pueden preparar soluciones muy diluidas, lo que, dice la patente, es “bastante desventajoso” para el uso terapéutico.Patents.google
La monosemicarbazona del adrenocromo es el compuesto que más tarde se conocería de forma general como carbazocromo. Se ha empleado en varios países como hemostático (agente antihemorrágico) por vía oral o intramuscular.
El problema técnico que resuelve la patente
En 1952 ya se sabía que ciertos derivados del adrenocromo acortaban el tiempo de sangrado y reforzaban capilares. Una patente belga anterior, US 2.506.294 (1950), de Dechamps, Le Bihan y Beaudet, ya había reivindicado la monosemicarbazona y composiciones hemostáticas basadas en ella. Lo que US 2.581.850 aporta es un vehículo que multiplica la concentración acuosa sin perder estabilidad.
El solubilizante elegido es el salicilato de sodio. Los inventores afirman además que la combinación del derivado con salicilato de sodio no solo resuelve el problema de disolución, sino que forma “una composición hemostática particularmente eficaz” y resulta “especialmente efectiva en la prevención de sangrados y hemorragias”.
Formulación descrita
El ejemplo numérico de la memoria es este:
Se disuelven 506 gramos de salicilato de sodio en 500 cc de agua. El volumen total de esa solución es de unos 800 cc. Esa solución “disuelve con mayor facilidad” 25 mg de adrenocromo monosemicarbazona. La preparación puede diluirse después con agua destilada en cualquier grado sin precipitación del derivado.
La patente declara que, en las composiciones reivindicadas, la relación en peso de salicilato de sodio al derivado es de aproximadamente 25:1, y que esa es la proporción preferida.
Matizaciones que hace el propio texto:
- Se pueden usar proporciones mayores de 25:1.
- También se pueden usar proporciones menores (20:1 o incluso 15:1), pero no es ventajoso: por debajo de 25:1 aparece tendencia a la cristalización si la solución permanece mucho tiempo por debajo de 10∘C10^\circ\mathrm{C}, o al diluirla y dejarla en reposo.
- Con la relación 25:1 las soluciones se pueden evaporar a sequedad, de preferencia a vacío entre 40 y 60 °C, sin descomposición.
- El mismo esquema sirve para la mono-oxima, con la misma relación aproximada.
La ventaja clínica que destacan los autores es poder meter una alta concentración del principio en un volumen pequeño de líquido, lo que facilita la administración oral o parenteral.
Las siete reivindicaciones
Las reivindicaciones definen el alcance legal. Las siete se refieren a composiciones hemostáticas; ninguna reivindica un procedimiento de obtención del adrenocromo a partir de tejido animal ni un uso distinto del hemostático. El texto sustancial, en traducción fiel, es el siguiente:
- Composición hemostática que comprende una solución acuosa de adrenocromo monosemicarbazona, apta para uso medicinal, que contiene en 1 cc de solución más de 1 mg de adrenocromo monosemicarbazona y salicilato de sodio como agente solubilizante, siendo la relación entre salicilato de sodio y adrenocromo monosemicarbazona de al menos 25:1.
- Composición hemostática análoga con adrenocromo mono-oxima (más de 1 mg/cc) y salicilato de sodio en relación de al menos 25:1.
- Composición hemostática que comprende una solución acuosa de adrenocromo mono-oxima, apta para uso medicinal, con salicilato de sodio y adrenocromo mono-oxima en relación de al menos 25:1 en peso.
- Igual que la 3, pero con la monosemicarbazona.
- Composición hemostática que comprende salicilato de sodio y la mono-oxima del adrenocromo en relación de al menos 25:1 en peso (sin exigir expresamente que sea solución acuosa).
- Igual que la 5, con la monosemicarbazona.
- Composición hemostática que comprende salicilato de sodio y un derivado de adrenocromo en relación de al menos 25:1 en peso, elegido el derivado del grupo formado por la adrenocromo monosemicarbazona y la adrenocromo mono-oxima.
Las reivindicaciones 1-4 cubren soluciones acuosas; las 5-7 cubren también la combinación sólida o el residuo seco. El umbral cuantitativo “más de 1 mg/cc” aparece solo en las dos primeras.
Referencias citadas en el expediente
La patente enumera antecedentes de archivo:
Patentes estadounidenses
- US 868.204 — Mendel (15 oct. 1907)
- US 1.477.691 — Gallsen (18 dic. 1923)
- US 2.319.094 — Truebe (11 may. 1943)
- US 2.395.378 — Miller (19 feb. 1946)
- US 2.433.765 — Krantz (30 dic. 1947)
Patente extranjera
- DE 289.950 (Alemania, 26 ene. 1916)
Otras referencias
- Osol, U.S. Dispensatory, 24.ª ed., 1947, p. 1092
- Derouaux et al., Squibb Abstract Bulletin, 19 dic. 1945, p. A1557, vol. 18
Esas citas sitúan la invención en la literatura farmacéutica de hemostáticos, salicilatos y derivados de catecolaminas, no en un campo distinto.
Qué no contiene el documento
La memoria es corta —unas dos columnas de texto de la época— y muy concreta. No describe:
- extracción del compuesto a partir de glándulas o sangre humanas;
- condiciones de estrés, trauma o sacrificio como método de obtención;
- propiedades alucinógenas, rejuvenecedoras o psicoactivas;
- un proceso industrial de “cosecha”.
El adrenocromo de partida se obtiene, según el propio texto, por oxidación química o enzimática de adrenalina. Esa adrenalina, en la práctica de laboratorio de entonces y de ahora, procede de síntesis o de fuentes comerciales de la hormona, no de un protocolo clínico de extracción masiva. Los derivados se preparan después con semicarbazida o hidroxilamina. El salicilato de sodio es un excipiente conocido, usado aquí para vencer la insolubilidad.
Continuidad de la línea de los mismos inventores
Fleischhacker y Barsel, otra vez para International Hormones, volvieron sobre el tema. En US 3.006.924 (concedida el 31 de octubre de 1961) describen derivados del adrenocromo con ácido aminooxiacético (carboxietoxilamina) y sus sales hidrosolubles, precisamente porque las semicarbazonas y oximas de la patente de 1952, aun solubilizadas con salicilato, seguían teniendo un techo de concentración (alrededor de 15 mg/cc en la práctica que ellos mismos recuerdan). El nuevo derivado pretendía llegar a unos 30 mg/cc. Esa segunda patente cita expresamente US 2.581.850 como antecedente propio.
En paralelo, otros laboratorios desarrollaron sales aún más solubles, como el carbazocromo sulfonato sódico (conocido en algunos mercados como Adona o AC-17), usado por vía intravenosa para hemorragias capilares. El adrenocromo libre nunca se consolidó como fármaco; el derivado estabilizado sí ocupó un nicho, con evidencia de eficacia desigual según indicación y país.
